中国实用内科杂志

　　实至名归 用者为尚

　　作者单位：中国医科大学附属第一医院

　　摘要：变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）是一种变应性肺部疾病，常表现为反复出现的肺部阴影伴外周血嗜酸性粒细胞增高。2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）制定了ABPA诊断的新标准，并提出了外周血嗜酸性粒细胞的临界值。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在ISHAM基础上结合中国实际情况，制定了适用于中国的ABPA诊断标准，将血嗜酸性粒细胞增高纳入其中。在治疗上，除常规的口服激素和抗真菌药联合治疗外，生物靶向治疗药物如抗IgE抗体、抗白细胞介素（IL）-5抗体、抗IL-4/13抗体均可使ABPA患者的血嗜酸性粒细胞水平降低。

　　关键词：变应性支气管肺曲霉菌病；血嗜酸性粒细胞；诊疗；过敏反应

　　嗜酸细胞性肺疾病（eosinophilic lung disease，ELD）是以肺组织、支气管肺泡灌洗液及外周血中嗜酸性粒细胞增多为主要病理特征的一组异质性疾病。在已知病因的ELD中，变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，常表现为咳嗽、咳痰、喘息，反复出现的肺部阴影伴外周血嗜酸性粒细胞增高，并可伴有支气管扩张[1]。

　　目前对于ABPA的发病机制、诊断、分类及最佳治疗的研究仍有限，常被误诊或漏诊，本文就外周血嗜酸性粒细胞增高与ABPA诊断和治疗的关系加以阐述。

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　　ABPA的诊断与外周血嗜酸性粒细胞增高

　　1.1　ABPA的病理生理学曲霉菌可在呼吸道定植并生长成菌丝，在曲霉菌的生长和新陈代谢过程中，会释放几种既能激活又能破坏气道上皮的蛋白质。ABPA的急性加重通常被认为是曲霉菌在气管支气管树上短暂定植而产生的高度活跃的免疫反应。天然免疫细胞（如气道上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞）能够通过模式识别受体识别真菌产物，引起趋化因子和细胞因子的释放，进而协调T细胞介导的适应性免疫反应。

　　ABPA患者其曲霉菌致敏所引起超敏反应是一种CD4+T细胞触发的Th2型免疫应答，导致白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13以及趋化因子释放，引起肥大细胞脱颗粒，大量炎症细胞（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）产生并于气道聚集，IgE分泌增多，导致Th2型炎症反应，出现血嗜酸性粒细胞、血清总IgE、曲霉菌特异性IgE增高以及肺部嗜酸性粒细胞增多的表现。

　　此外，真菌蛋白酶作为一种有效的过敏原，也可引发肺部过敏反应。

　　有研究报道曲霉菌产生的大量蛋白酶会诱导气道上皮细胞产生IL-6、IL-8等炎症因子，并破坏上皮紧密连接，导致严重的肺部过敏反应。反复的炎症刺激，大量嗜酸性粒细胞和免疫细胞的聚集，导致支气管嵌塞、气道上皮破坏、支气管痉挛等气道损伤，最终导致支气管扩张及纤维化[2-3]。

　　1.2　ABPA的诊断标准ABPA的临床表现多样，主要表现为哮喘控制不良、反复肺浸润、低热、体重减轻、疲惫等，缺乏特异性。仅有31%~69%的患者出现棕褐色黏冻样痰，为ABPA特征性表现[4]。其诊断标准仍未统一。

　　2012年Knutsen等[4]提出ABPA的最低诊断标准，包括：（1）哮喘或囊性纤维化伴肺功能恶化；（2）曲霉菌皮肤试验速发反应阳性；（3）血清总IgE水平达到1000 μg/L（416 kU/L）或更高；（4）曲霉太极定痛丹用途菌特异性IgE和IgG抗体升高；（5）胸部X线片显示肺浸润。并指出外周血嗜酸性粒细胞增多症、中央型支气管扩张、血清曲霉沉淀素阳性及黏液栓塞也有助于诊断ABPA。

　　2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组制定了ABPA的诊断新标准，目前较为公认，具体如下：（1）易患因素：支气管哮喘，囊性纤维化。（2）必要条件（需同时满足）：Ⅰ型曲霉菌皮肤试验阳性（即速发型），或曲霉特异性IgE水平升高。血清总IgE水平升高（>1000 kU/L）。（3）其他标准（至少符合2项）：血清曲霉沉淀素或特异性IgG抗体阳性；符合ABPA肺部影像学改变。未使用激素时，外周血嗜酸性粒细胞计数>0.5×109/L[5]。

　　2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定了ABPA诊治专家共识，在ISHAM的基础上结合我国临床实际情况制定了以下诊断标准：（1）相关疾病：哮喘（特别是难治性哮喘或重症哮喘）；其他：支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等。（2）必需条件（同时满足）：烟曲霉特异性IgE升高，或烟曲霉皮试速发反应阳性；血清总IgE水平升高（>1000 太极定痛丹官方kU/L）。（3）其他条件（至少2条）：血嗜酸性粒细胞计数>0.5×109/L；影像学与ABPA一致的肺部阴影；血清烟曲霉特异性IgG抗体或沉淀素阳性[1]。

　　1.3　ABPA与血嗜酸性粒细胞计数嗜酸性粒细胞是ABPA炎症活动时的主要炎症细胞，特别是在中心性支气管扩张型及伴高密度黏液嵌塞型的ABPA患者中可见较高的嗜酸性粒细胞浸润。但外周血嗜酸性粒细胞计数与血清特异性IgE、血清总IgE、抗原沉淀素等其他免疫学参数无明显相关性[6]。

　　在2013年ISHAM提出新诊断标准之前，通常将外周血嗜酸性粒细胞计数>1.0×109/L视为ABPA的主要诊断标准之一，但仅有40%的ABPA患者出现此表现，这可能与ABPA患者肺嗜酸性粒细胞增高太极定痛丹15元一盒视频 远高于外周血有关，故ISHAM认为外周血嗜酸性粒细胞计数9/L不能排除ABPA，并将外周血嗜酸性粒细胞临界值界定为0.5×109/L[5]。

　　2017年中华医学会呼吸病学会哮喘学组制定的ABPA专家共识中也将血嗜酸性粒细胞>0.5×109/L定为ABPA诊断条件之一。南京鼓楼医院回顾性分析32例ABPA患者，发现72.7%的患者出现外周血嗜酸性粒细胞升高（>0.5×109/L，中位数为1.15×109/L）[7]。Zhang等[8]的研究也表明约有34%的ABPA患者嗜酸性粒细胞计数低于0.5×109/L，血嗜酸性粒细胞计数中位数为0.78×109/L。

　　该研究还发现血嗜酸性粒细胞计数9/L的患者与>0.5×109/L的患者肺CT出现黏液嵌塞的比例分别为25%和45%，对应中位总IgE水平分别为1840（408~2990）kU/L和3098（1342~6219）kU/L，均提示血嗜酸性粒细胞增高可作为ABPA的诊断条件，但缺乏灵敏度和特异度，诊断价值有限。

　　根据我国《变应性支气管肺曲霉菌病诊治专家共识》建议，部分ABPA患者由于口服激素，其血嗜酸性粒细胞计数可能正常，以往的数据也可作为诊断条件[1]。共识中还指出，ABPA具有支气管腔黏液栓塞、嗜酸性粒细胞浸润等病理学表现，支气管和细支气管中可见富含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿，以及嗜酸性粒细胞性肺炎，尽管有上述诸多肺部嗜酸性粒细胞浸润的病理学特征表现，肺活检仍不作为ABPA的必要检查手段。

　　此外，ABPA往往被误诊为寄生虫病、变应性血管炎性肉芽肿、过敏性肺炎、肺结核，甚至肺部肿瘤。有病例报告提示，ABPA患者的肺部影像可能表现为肿块样改变及非典型黏液嵌塞征并伴有血清癌胚抗原（CEA）升高，而当切除病灶后，因大量曲霉菌脱离体内免疫使外周血嗜酸性粒细胞迅速恢复正常，故在临床诊断中血嗜酸性粒细胞增多伴肺部浸润影均需考虑鉴别ABPA，以免出现误诊和漏诊，延误治疗[9]。

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　　ABPA的治疗与外周血嗜酸性粒细胞

　　2017年我国ABPA专家共识指出，目前ABPA的治疗主要是糖皮质激素、抗真菌药物、奥马珠单抗等药物治疗，这些药物在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止支气管及肺组织出现不可逆损伤，以达到控制症状、治疗ABPA急性加重、防止或减轻肺功能受损的治疗目标[1]。

　　2.1　糖皮质激素与抗真菌治疗糖皮质激素（以下简称激素）治疗主要包括口服激素和吸入激素治疗，以口服激素为主。作为ABPA的基础治疗，口服激素能够减轻曲霉引起的炎症损伤并抑制过度免疫反应。绝大多数ABPA患者对口服激素治疗反应良好，短时间内症状缓解、肺部阴影吸收，但其剂量和疗程仍缺乏统一标准[1]。抗真菌药物可通过降低气道真菌载量、控制并减少真菌产生的抗原刺激，缓解症状，改善肺功能，甚至使激素用量减少50%，起到治疗ABPA的效果[3]。

　　激素联合抗真菌药物的治疗能够明显改善ABPA症状，降低外周血嗜酸性粒细胞比例，减少血清总IgE及特异性IgE抗体，对反复发作加重的患者考虑延长抗真菌药物的使用时间，从而预防ABPA症状加重[7,10-11]。

　　尽管目前口服激素和抗真菌药应用是ABPA治疗的一线治疗方案，但通常激素要使用6个月以上，且对于激素依赖的患者建议长期口服小剂量激素维持治疗。而长时间使用口服激素会导致机体免疫力下降、血糖升高等副反应。

　　此外，抗真菌药物更适用于对于激素依赖及激素治疗后复发的患者，目前临床上应用最广泛的治疗ABPA的抗真菌药为伊曲康唑，有研究表明伊曲康唑生物利用度差，会抑制激素在肝脏代谢，导致医源性皮质醇增多和下丘脑-垂体轴长期抑制[3]。

　　因此，众多抑制ABPA炎症途径（如嗜酸性粒细胞）的生物靶向治疗药物如奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那利珠单抗等已在临床中应用。

　　2.2　抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗是一种人源化的抗IgE单克隆抗体，能与血清IgE结合，并阻止IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力FcεRI受体结合，是治疗中重度过敏性哮喘的首选疗法，在ABPA的治疗中具有较大潜能。中日友好医院曾报太极定痛丹组合道1例应用全身激素联合抗真菌治疗后肺部阴影持续存在、停药后症状反复的ABPA患者，在激素和抗真菌治疗基础上联合应用奥马珠单抗治疗，外周血嗜酸性粒细胞较前明显降低，症状减轻，实变影消失[12]。

　　有文献报道约85.7%的ABPA患者经奥马珠单抗治疗后血嗜酸性粒细胞低于0.5×109/L[13]。尽管奥马珠单抗可改善ABPA患者的肺功能、降低呼出气一氧化氮水平、降低嗜碱性粒细胞对曲霉菌的敏感性、减少ABPA急性发作次数、减少口服激素剂量，但仍缺乏大样本临床应用证据，长期疗效并不明确，并不推荐常规使用。

　　2.3　抗IL-5单克隆抗体在ABPA的患者中，IL-5能够诱导嗜酸性粒细胞的分化，促使气道黏液嵌塞并损伤支气管壁。美泊利单抗和贝那利珠单抗是以IL-5及IL-5受体α为靶点的生物制剂，可以减少嗜酸性粒细胞的募集，已被建议应用于血嗜酸性粒细胞>0.3×109/L的哮喘患者。当ABPA患者应用美泊利单抗及贝那利珠单抗治疗后，血嗜酸性粒细胞显著降低，肺部阴影明显消失，咳嗽咳痰等症状均得到有效改善[14-15]。

　　2.4　抗IL-4/13单克隆抗体度普利尤单抗是一种抗IL-4/13的单克隆抗体，具有广泛的抗Th2型炎症的作用。曲霉菌具有高丝氨酸蛋白活性，可通过刺激表皮生长因子受体诱导Muc5ac基因的表达，而Muc5ac作为一种粘蛋白基因，能够促使曲霉菌所定植的支气管内黏液嵌塞的形成。IL-13可上调Muc5ac的产生，抑制IL-13诱导的骨膜蛋白可减弱气道上皮Muc5ac表达，同时ABPA患者的Th2细胞对IL-4的灵敏度增加且B细胞上CD23表达上调。

　　此外，有证据表明度普利尤单抗还能够通过抑制嗜酸性粒细胞趋化因子的释放来减少嗜酸性粒细胞向气道募集，因此度普利尤单抗具有干预ABPA的潜能[16]。

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　　结语

　　目前针对ABPA的诊断和治疗仍缺乏循证医学证据，存在漏诊率和误诊率高的问题。尽管对于ABPA的诊断所需的指标及最佳界值存在争议，但血嗜酸性粒细胞增多症并伴肺部阴影的患者均需进行ABPA的鉴别，首选血清曲霉sIgE测定和（或）曲霉皮试。口服激素和抗真菌药仍为ABPA的基础治疗，同时为使ABPA患者得到个体化治疗，可以适当应用奥马珠单抗等生物靶向药物，特别是对血嗜酸性粒细胞显著增多的ABPA患者，贝那利珠单抗治疗更迅速且不良反应更少，但生物靶向药物治疗ABPA仍为个例经验和小样本研究，需进行进一步研究来支持该类药物的应用。

　　参考文献（略）

　　中国实用内科杂志

　　实至名归

　　用者为尚

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